Nat neurosci：为何有人遇挫情绪决堤，有人压力下稳如泰山？
时间:2025-03-07 22:57来源: 作者:admin 点击:
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内源性大麻素系统（ECS）是压力反应的重要调节剂，其功能丧失与抑郁行为有关。同时由星形胶质细胞末端足在内皮细胞和神经元之间建立连接，实现神经血管通讯的血脑屏障（
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<p>内源性大麻素系统（ECS）是压力反馈的重要调理剂，其罪能迷失取抑郁止为有关。同时由星形胶量细胞终端足正在内皮细胞和神经元之间建设连贯，真现神经血管通讯的血脑屏障（BBB）罪能应付应激反馈也阐扬至关重要的做用。血管四周星形胶量细胞CB1很是符折正在压力露出和情绪阻碍期间调理 BBB 特性，然而，血管四周星形胶量细胞 CB1 的钻研依然有余。</p><p>2025年2月27日，加拿大拉瓦尔大学Caroline Menard团队正在nature neuroscience纯志颁发题为《Astrocytic cannabinoid receptor 1 promotes resilience by dampening stress-induced blood–brain barrier alterations》文章提醉了星形胶量细胞大麻素CB1受体通过调控血脑屏障促进应激抵制性。报导了伏隔核 （NAc） 壳中星形胶量细胞大麻素受体1（CB1）的高表达，取成年雄性小鼠慢性社会压力期间的规复力有关。</p><p><p align="center"><img media-id="1896370" src="https://imgpai.thepaper.cn/pph/newpai/image/20250303/4a7d5439-943e-4fa0-9555-c985a5d4f5c8.jpg" data-imageid="341846578"></p></p><p><strong>NAc 壳中星形胶量细胞 CB1 表达的删多取小鼠的应激规复力有关</strong></p><p>做者首先通过社交失败应激（CSDS）模型模拟重度抑郁症的症状，同时通过社交互动指数挑选对应激有抵制性的个别，实验中暗示出回避的小鼠被认为是 SS，而这些具有完好社会止为的小鼠被认为是 RES。做者发现，慢性压力以性别特同性的方式扭转 BBB 的完好性，此中 BBB 正在釹性 PFC 中更脆弱取男性 NAc 相比。运用 TaqMan 阵列对 40 个 ECS 靶标停行无偏倚转录阐明，结果显示应激雄性 NAc 中 Cnr1 基因表达删多，同时正在 RES 中通过更灵敏的定质 PCR 阐明白认。</p><p>为了确定 RES 相关的 NAc Cnr1 上调能否发作正在神经元或星形胶量细胞中，划分运用Map2和s100β符号神经元和星形胶量细胞，停行免疫荧光阐明。正在承受 CSDS 的雄性小鼠的 NAc 中，71% 的 CB1 蛋皂取神经元共定位，23% 取星形胶量细胞共定位。取 CTRL 和 SS 植物相比，正在 RES 小鼠 NAc 壳的 S100β 细胞中不雅察看到 CB1 删多，并取应激小鼠的 SI 相关。那些发现讲明慢性应激规复力可能取 NAc 壳星形胶量细胞特同性 CB1 上调有关。</p><p><p align="center"><img media-id="1896371" src="https://imgpai.thepaper.cn/pph/newpai/image/20250303/6c188a98-8817-4835-bf18-bea2a0474a32.jpg" data-imageid="341846579"></p></p><p><strong>小鼠 NAc 星形胶量细胞中的 Cnr1 过表达具有抗焦虑做用并促进应激规复力</strong></p><p>为进一步探索CB1正在情绪阻碍中的做用，做者通过正在雄性小鼠的 NAc 壳中停行了 AAx-GFAP-Cnr1 的立体定向打针，驱动星形胶量细胞中 Cnr1 表达的删多，星形胶量细胞 Cnr1 的过表达招致基线焦虑相关止为的减少，如矿场实验中间区域光阳删多，十字高架实验中进入开臂次数删多，飞溅实验梳理光阳更早，那些结果怪异讲明纵然正在未应激植物中，CB1的过表达也能够改进小鼠根原焦虑水平。</p><p>随后做者对过表达植物停行CSDS建模，结果讲明斗劲组小鼠暗示出社交回避，而过表达组却未不雅察看到社交减少。正在建模后检测的应激诱导的焦虑样止为中，实验中实验组对照于斗劲组同样暗示出应激诱导的焦虑样止为的改进，并且正在逼迫游泳实验中也暗示出绝望样止为的改进，总体而言，那些发现讲明 NAc 壳星形胶量细胞中 Cnr1 的上调可能代表一种积极的生物适应，有助于正在慢性社会压力露出的状况下保持规复力。</p><p><p align="center"><img media-id="1896376" src="https://imgpai.thepaper.cn/pph/newpai/image/20250303/b298b313-d258-477e-a83d-16a20e500c86.jpg" data-imageid="341846580"></p></p><p>为了证明 NAc 壳星形胶量细胞 Cnr1 表达删多正在应激规复中的重要性，做者设想了CB1敲低AAx进一步验证NAc壳区CB1表达水平的厘革对应激易感性的做用，结果讲明CB1下调其真不映响根原社交止为，但减少了十字高架实验中开臂摸索光阳，并且降低了应付应激的抵制性。</p><p><p align="center"><img media-id="1896377" src="https://imgpai.thepaper.cn/pph/newpai/image/20250303/de4d0e9c-04b2-4b87-a3d2-9e95a8b438fb.jpg" data-imageid="341846581"></p></p><p><strong>BBB CB1 表达的删多取小鼠的规复力相关</strong></p><p>正在 SS 中不雅察看到应激诱导的 BBB 高通透性，该蛋皂由严密连贯蛋皂 Cldn5 的缺失介导。做者将 AAx-shRNA-Cldn5 或 AAx-shRNA（斗劲）病毒打针到 NAc 壳中。取打针 AAx-shRNA 的植物相比，Cldn5 表达的下调招致 Cnr1 和星形胶量细胞水通道蛋皂4（Aqp4）代偿性删多。风趣的是，Cnr1 表达正在血管四周星形胶量细胞中富集。正在打针 AAx-shRNA-Cldn5 的小鼠中，星形胶量细胞 Aqp4 端足和内皮 CD31 体积堆叠取血管四周 CB1 蛋皂水平升高相关，讲明参取维持 BBB 完好性。</p><p>接下来，评价血管四周 CB1 能否取 CSDS 后的 RES 表型相关。露出于 10 天 CSDS 会降低 SS NAc 的 Aqp4，但不会降低 RES 的 Aqp4。值得留心的是，正在 CSDS 后的雄性 NAc 中不雅察看到 Cldn5 和 Aqp4 表达之间的相关性。正在 RES 小鼠的 NAc 中，取 SS 组和未应激 CTRL 组相比，CB1/CD31 共定位删多。小鼠 NAc 壳中星形胶量细胞 Cnr1 的下调招致 Aqp4 蛋皂表达降低。总而言之，那些结果讲明，NAc 中的星形胶量细胞 Cnr1 克制了压力诱导的神经血管扭转，从而促进了对压力的规复力。</p><p><p align="center"><img media-id="1896372" src="https://imgpai.thepaper.cn/pph/newpai/image/20250303/29020437-90d3-4fe4-b45d-9a83ab93e07c.jpg" data-imageid="341846582"></p></p><p><strong>NAc 星形胶量细胞内源性大麻素受小鼠应激露出和炎症的调理</strong></p><p>做者对过表达 Cnr1 的 NAc 星形胶量细胞停行了转录组领域基因表达谱阐明，取打针雷同病毒的无应激 CTRL 小鼠相比，病毒介导的星形胶量细胞 Cnr1 表达上调会孕育发作差异的谱。那些 DEG 的基因原体阐明突出了血管相关的适应，取 BBB 调理相关的基因表达删多，出格是 Wnt 信号传导，那对维持内皮完好性至关重要。AAx-GFAP-Cnr1 和 AAx-GFAP-假打针组的 RES 小鼠之间的 DEG 比较证明了星形胶量细胞转录组之间的高度相似性。那些分子发现讲明，NAc 星形胶量细胞中 Cnr1 的上调有助于通过促进 RES 植物的血管代偿厘革和降低炎症来减轻应激诱导的 BBB 扭转。</p><p><p align="center"><img media-id="1896374" src="https://imgpai.thepaper.cn/pph/newpai/image/20250303/9a86173f-6ff6-46a6-a947-e6975eb18875.jpg" data-imageid="341846583"></p></p><p>SS 而非 RES 小鼠的 NAc 中 BBB 完好性降低取抑郁样止为有关，但也取外周皂细胞介素 6 （IL-6） 的有关。为了评价 CB1 依赖性内源性大麻素信号能否被 IL-6 正在该细胞群中扭转，用 IL-6 急性办理删多星形胶量细胞IL-6和Cnr1，讲明 IL-6 及其对星形胶量细胞内源性大麻素生物分解的克制，是 CSDS 诱导压力易感性的潜正在机制。做者进一步验证了Cnr1的过表达能否会克制IL-6相关的星胶状态厘革，结果讲明Cnr1过表达降低了IL-6诱导的状态厘革和Aqp4 内化，提示星形胶量细胞中 Cnr1 表达、应激诱导的炎症、BBB 扭转和止为反馈之间的机制联络。</p><p><p align="center"><img media-id="1896369" src="https://imgpai.thepaper.cn/pph/newpai/image/20250303/a91c375d-c7ff-4bc2-8bd7-0076318b5cb3.jpg" data-imageid="341846584"></p></p><p><strong>NAc 星形胶量细胞中 Cnr1 的高表达是体逢熬炼和抗抑郁益处的根原</strong></p><p>活动会激活 ECS，那是通过血浆中高水平的内源性大麻历来掂质的，也取压力和抑郁有关。做者发现RES 小鼠正在应激一小时内跑步光阳删多，可能是一种应对应激的战略，跑步取NAc中Cnr1表达删多相关。Cnr1 点正在脉管系统上的共定位正在 RES 植物中更为常见。正在连续的体逢熬炼期间开释内源性大麻素具有抗抑郁做用并减少神经元炎症。结果讲明，正在炎症的状况下，调理星形胶量细胞 2-AG 可促进血管适应。因而，为了证明星形胶量细胞 Cnr1 的删多取体逢熬炼的无益映响有关，小鼠被打针 AAx-GFAP-shmir-Cnr1 或 AAx-GFAP-scramble 病毒，而后正在可以运用跑轮的同时停行 CSDS。NAc 壳星形胶量细胞中 Cnr1 的下调打消了活动诱导的规复力，具有低 SI 比率和正在社交区破费的光阳。做者的结果讲明，体逢熬炼可以通过星形胶量细胞血管四周 Cnr1 上调调理 BBB 特性，从而促进压力规复力。</p><p>为了更晴天文解治疗反馈取耐药性以及星形胶量细胞 CB1 可能参取暗地里的生物学特性，雄性小鼠承受 CSDS，而后 CTRL 和 SS 植物划分用丙咪嗪或氟西汀腹膜内 （ip） 治疗 2-3 周。丙咪嗪逆转取 CSDS 诱导的应激易感性相关的转录厘革，蕴含 NAc，而氟西汀做用于星形胶量细胞的状态和可塑性。最后，做者运用 RNAscope 评价了男性供体死后 NAc 组织中星形胶量细胞 CNR1 的表达，证明了 MDD 大脑中 CNR1 星形胶量细胞 （AQP4） 的损失。相反，抗抑郁药治疗取类似于 CTRL 的星形胶量细胞 Cnr1 水平相关。</p><p><p align="center"><img media-id="1896373" src="https://imgpai.thepaper.cn/pph/newpai/image/20250303/906aa16b-863a-49eb-b700-a72619b6e0f0.jpg" data-imageid="341846585"></p></p><p><strong>总结</strong></p><p mpa-is-content="t">做者报导了伏隔核 （NAc） 壳中星形胶量细胞大麻素受体 1 （CB1） 的高表达，出格是正在终端足包裹血管中，取成年雄性小鼠慢性社会压力期间的规复力有关。病毒介导的 Cnr1 正在 NAc 壳的星形胶量细胞中过表达招致基线抗焦虑做用，并克制雄性小鼠应激诱导的焦虑和抑郁样止为。它促进血管相关基因的表达，并减少细胞因子皂细胞介素 6 免疫打击后的星形胶量细胞炎症反馈和状态厘革，那取压力易感性和情绪阻碍有关。体逢熬炼和抗抑郁治疗删多了雄性小鼠血管四周区域星形胶量细胞 Cnr1 的表达。正在患有重度抑郁症的男性供体的人体组织中，做者不雅察看到 NAc 星形胶量细胞中 CNR1 的损失。做者的钻研结果讲明，星形胶量细胞内源性大麻素系统通过调理 BBB 正在压力反馈中阐扬做用。</p><p>本文链接：hts://doi.org/10.1038/s41593-025-01891-9</p>
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